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ASH中国之声︱靳凤艳教授团队发现一种新的多发性骨髓瘤抑癌基因，入选口头报告

编辑:肿瘤瞭望时间:2018/12/6 11:58:06 加入收藏
关键字:骨髓瘤

在2018美国血液学会（ASH）年会上，吉林大学第一医院血液科靳凤艳教授课题组与该院肿瘤精准医学实验室合作完成的一项多发性性骨髓瘤研究，被选为口头报告。

靳凤艳教授

编者按：在2018美国血液学会（ASH）年会上，吉林大学第一医院血液科靳凤艳教授课题组与该院肿瘤精准医学实验室合作完成的一项多发性性骨髓瘤研究，被选为口头报告。这是该研究团队在伴1q扩增细胞遗传学异常高危亚型多发性骨髓瘤的基础和转化研究领域中，继2017年在欧洲血液学年会上受邀做大会“最近突破”口头报告之后，又一项研究工作获得国际同行专家的认可，在国际血液学大会上进行口头交流。

该项研究首次鉴定出一种新的多发性骨髓瘤抑癌基因-组蛋白去甲基化酶KDM4A（又称为JMJD2A）。KDM4A是一种表观修饰酶，其通过催化组蛋白去甲基化，调控基因表达。迄今对KDM4A的研究几乎完全集中在实体瘤领域，认为其在肿瘤发生、发展中扮演着“主角”，但在血液肿瘤方面尚未见研究报道。

既往研究发现，缺氧可以通过上调KDM4A表达，诱导暂时性位点特异性拷贝数扩增，其中包括1q21区。鉴于多发性骨髓瘤细胞主要寄居在骨髓 “壁龛”内的天然缺氧环境中，靳教授及其团队从中得到启示，认为骨髓中缺氧微环境可能是驱动高危亚型多发性骨髓瘤1q21扩增（简称1q扩增）的原因之一，而KDM4A则是其中的关键中介分子。

据此，靳教授课题组对KDM4A在多发性骨髓瘤（特别是伴1q扩增的高危亚型）中的表达、功能和临床意义进行了系统研究。他们首先通过对多发性骨髓瘤基因表达数据库分析，发现1q扩增不仅导致1号染色体长臂1q（尤其是1q21区）绝大多数基因的过表达，而且可以引起涉及几乎所有染色体的全基因组基因表达改变。其中，受到1q扩增影响的位于1号染色体1p的基因则以下调为主，而编码KDM4A的基因正好位于1p32区。分析还显示，与正常细胞相比，KDM4A在多发性骨髓瘤细胞中表达增高，但在伴1q扩增的多发性骨髓瘤细胞中，其表达水平却随1q拷贝数增加而下调，提示虽然KDM4A可能参与缺氧诱导1q扩增的产生，但随1q扩增拷贝数的增加，KDM4A基因却可能被静默。

在进一步分析KDM4A对多发性骨髓瘤患者预后的影响中，靳教授团队惊奇地发现，KDM4A高表达患者的总生存时间显著优于低表达患者，并发现KDM4A表达与多个位于1q21区的多发性骨髓瘤相关基因的表达呈显著负相关，免疫组化分析伴1q扩增患者序贯骨髓活检样品中KDM4A表达也显示，初治患者中KDM4A基线水平较低，而治疗达到完全缓解时，KDM4A表达上调，但随后复发时又显著下降。提示KDM4A表达是一个预后良好的标志，说明KDM4A虽然可能介导缺氧诱导的1q扩增，但其随后“将功补过”，反过来通过抑制1q21区多发性骨髓瘤驱动基因的表达，发挥肿瘤抑制作用。

随后，靳教授团队又通过多种分子和细胞学实验，证实了KDM4A在多发性骨髓瘤中的抑瘤作用，发现缺氧的确能够明显上调多发性骨髓瘤细胞中KDM4A表达，而抑制KDM4去甲基化酶活性或敲低KDM4A，可导致硼替佐米耐药，并促进多发性骨髓瘤细胞增殖、防止DNA损伤、抑制细胞凋亡等。

研究还发现，在缺氧环境中，KDM4A表达和NF-κB激活（多发性骨髓瘤细胞中最重要的信号途径之一）之间存在双向的负调节作用，而且在功能上相互拮抗，可能代表了缺氧微环境下多发性骨髓瘤细胞中的一种正-反向调控机制，两者间的平衡有可能在多发性骨髓瘤的发生、发展中起决定性作用，而在伴1q扩增患者中，由于KDM4A的下调，可能失去对1q21区基因表达的抑制作用以及对NF-kB途径的拮抗作用，从而导致该亚型多发性骨髓瘤患者疗效反应差、预后不良等高危表现。

因此，与在实体瘤中的促瘤作用相反，KDM4A在多发性骨髓瘤中具有抑瘤作用，而促进KDM4A表达或重新激活，可能改善多发性骨髓瘤患者的疗效，并可能逆转伴1q扩增等高危亚型的不良预后，延长患者生存。