编者按：合并病毒性肝炎比例、初诊中晚期比例“双高”是我国肝癌的重要特征，也是造成很多中国患者失去手术机会的重要原因。2021年11月5~7日，第十八届全国肝癌学术会议（NLCC2021）在花城广州举行。大连医科大学附属第一医院肝胆外科的谭广教授带来了“不可切除肝癌转化治疗的新进展”的精彩报告。现整理如下。

 

中国是公认的“肝癌大国”，最新的Globocan数据显示，中国肝癌发病人数占全球45.3%，死亡人数占全球47.1%。导致中国肝癌发病和死亡较高的重要原因是合并乙肝和初诊中晚期患者比例较高，超过八成（85%）的肝癌患者伴有乙肝，近七成（64%）患者确诊时为BCLC B/C期。

 

尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分病人已达中晚期，能获得手术切除机会的病人仅有20%-30%。转化治疗是不可切除中晚期肝癌患者获得手术切除的重要手段。从1970年代Hermann首次报道转化个案，到1990年代汤钊猷院士首次报道国内肝癌转化治疗，近年来涌现的肝癌靶免联合局部治疗有效率不断提升，越来越多的肝癌患者有望从转化治疗中获益，肝癌转化治疗的临床策略也将越来越个体化。

 

 

此类患者的转化治疗，主要是通过药物全身治疗和介入、消融、放疗、手术等局部治疗，降低肿瘤分期，从而达到可手术切除肿瘤的标准。近年来，国内外肝癌转化治疗的临床研究及真实世界研究报道日益增多。

 

在介入治疗方面，中山大学肿瘤防治中心开展的FOHAIC-1研究显示，使用FOLFOX-HAIC治疗晚期HCC疗效及生存结果优于索拉非尼（13.9 vs 8.2个月），并可使12.3%的患者实现肿瘤降期。中山大学肿瘤防治中心开展的另一项研究则提示，TACE联合HAIC的手术转化率显著高于单独TACE（48.8% vs 9.5%）。韩国Chong JU等人应用放疗+HAIC治疗BCLC-C期患者，手术切除率也达到了26.5%。

 

在系统治疗方面，靶向、免疫、靶向+免疫等不同治疗方案的有效率正在节节提升。复旦大学附属中山医院报道的队列研究提示，通过IO+TKI治疗初始不可切除HCC，有18.3%的患者因降期而获得手术切除机会；解放军总医院牵头的一项IV期研究则显示，IO+TKI治疗不可切除HCC，手术切除率高达30.6%。

 

在系统+局部治疗方面，降期和手术转化成功率更值得期待。比如中山大学肿瘤防治中心开展的LTHAIC研究中，在HAIC基础上联合TKI+IO治疗晚期肝癌，有22%的患者成功实现降期。中南大学湘雅医院的一项回顾性研究显示，TACE+TKI+IO+放疗治疗合并PVTT的晚期肝癌，可使33%的患者成功降期并实行手术；另一项大连医科大学附属第一医院、辽宁省肿瘤医院、中国医科大学附属盛京医院的回顾性分析得到相似结果（图1），仑伐替尼+PD-1单抗+TACE（LEN+PD-1+TACE）比较LEN+PD-1，mRECIST评估显示ORR（64.2% vs 46.7%）和手术切除率（42.9% vs 33.3%）均优于对照组，且安全性性可控。

 

 

图1

 

上述研究为临床提供了多种多样的转化治疗模式。在临床实践中可以从以下几方面指标进行转化效果及安全性进行评估。

 

■  较高的缓解深度（ORR和CR）：短期内获得肿瘤缩小和降期的概率更高；

 

■  较低的肿瘤进展率（PD）：更少病人在转化治疗中出现肿瘤进展；

 

■  较短的达到缓解时间（TTR）：快速起效、有助于减少转化治疗的暴露时间从而降低不良反应发生率；

 

■  较长的缓解持续时间（DoR）：缓解持续时间长，为后续治疗提供较长窗口期；

 

■  较好的安全性（如≥3级AE）：降低围手术期AE发生率。

 

 

剩余肝脏体积（FLR）不足对肝脏手术有所限制。这类患者的转化治疗，主要是通过门静脉栓塞术（PVE）、二步肝切除术（ALPPS）等局部治疗手段，使得剩余肝脏体积增大，以满足手术要求。

 

PVE是通过栓塞被切除肝叶的门静脉，使剩余肝叶增生，其转化成功率约为60%~80%，但并发症的发生率也达10%~20%，而且PVE后剩余肝脏增生耗时相对较长（通常需4~6周），对预期FLR增生时间较长（如较严重肝硬化、年龄较大）、肿瘤进展可能较快的患者需谨慎使用；大约有20%以上的患者可能因肿瘤进展或剩余肝脏增生体积不足而失去手术机会。再者，对于Vp3-Vp4型癌栓、肿瘤广泛转移、合并严重门静脉高压症和凝血功能障碍的患者应禁忌使用PVE。此外，PVE联合TACE、肝静脉栓塞、动脉结扎，可进一步促进FLR增生并控制肿瘤进展。

 

ALPPS则是先结扎右侧门静，劈开左右肝叶；待到左肝增长到一定程度时二期切除右肝肿瘤。ALPPS可在1-2周内诱导剩余肝体积增生率高达47%~192%。海军军医大学东方肝胆外科医院的研究提示，相比PVE+TACE，ALPPS可获得更高的二期肝切除率（97.4% vs 65.8%），但术后并发症相对更高（54.1% vs 20.0%）。

 

 

如前所述，我国有超过85%的肝癌患者合并慢乙肝，肝炎-肝硬化导致肝功能不足的情况很常见，使患者难以完成手术及其他常规抗癌治疗。

 

海军军医大学东方肝胆外科医院的一项随机对照研究提示，抗病毒治疗有助于减少HBV低载量病人的术后晚期复发，但不减少早期复发。因此，通过抗病毒治疗减少HBV再激活，降低肝脏炎症反应，可增加复发后治疗机会。

 

此外，对于抗病毒治疗患者的肝癌药物治疗选择，一项来自美国、西班牙的荟萃分析显示，与非感染患者相比，免疫（ICI）治疗病毒感染患者OS获益更多，降低死亡风险36%；四川大学华西医院的另一项荟萃分析同样提示，与靶向治疗相比，病毒感染患者更可能从ICI治疗中获益，特别是HBV感染患者。

 

因此，临床上应该对病毒性肝炎患者进行抗病毒治疗以减少复发、增加复发后治疗机会；对于合并病毒性肝炎的肝癌患者，免疫检查点抑制剂的获益可能更显著。

 

 

尽管肝癌转化治疗是由肝脏外科主导的，但在此过程中，肿瘤科、感染科、消化内科、介入、放疗等多学科团队也应该参与进来，为患者提供个体化的、综合治疗决策。随着转化治疗手段的丰富，我们需要对患者进行个体化评估，根据不同的转化治疗目标，选择最佳治疗决策。

 

专家简介

 

 

谭广教授

 

教授， 博士生导师

 

大连医科大学附属第一院外科教研室主任、肝胆外科主任

 

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员

 

学术兼职：

 

中华医学会外科分会胰腺外科学组委员

 

中国抗癌协会肝癌专业委员会常委

 

中国研究型医院学会肝胆胰腺肿瘤专业委员会常委

 

CSCO胰腺癌专家委员会常委

 

白求恩公益基金会肝胆专业委员会常委

 

中国医师协会肝癌专业委员会委员

 

CSCO胆道肿瘤专家委员会委员

 

辽宁省医学会外科学分会副主任委员兼胰腺外科学组组长

 

辽宁省抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员

 

辽宁省抗癌协会肝癌治疗专业委员会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会副主任委员

 

《中国实用外科杂志》、《中华消化外科杂志》、《肝病学》中文版等编委