编者按:随着二代测序技术的推广,新靶向药物在血液肿瘤治疗中不断涌现,给我们带来了非常值得期待的结果。在刚刚结束的第60届美国血液学会(ASH)年会上,靶向药物在急性髓系白血病(AML)领域的突破值得关注,包括Flt3抑制剂、Bcl-2抑制剂和IDH1/2抑制剂在内的多种药物单药及联合应用极具发展前景。为此,本刊记者在大会现场邀请我国浙江大学附属第一医院血液科主任金洁教授进行了精彩盘点。
金洁教授
靶向药物在AML临床的应用
Flt3抑制剂:Midostaurin已被FDA和欧盟批准用于AML治疗。新的特异性抑制剂奎扎替尼、吉利特替尼(Gilteritinib)单药特异性更强、疗效更佳。此后将着重评价联合用药的有效性,预计明后年ASH将有相关临床试验的结果公布。
IDH1/2抑制剂:异柠檬酸脱氢酶IDH1+2在AML的总突变率在20%左右,其突变会导致异柠檬酸代谢异常,使α-KG产生减少,α-HG生成相应增多,导致α-KG依赖的酶活性受抑,进而通过表观遗传学改变抑制细胞分化。针对复发难治AML患者,IDH2抑制剂单药有效率为27%,IDH1抑制剂为34%,且无论是否达到缓解,总生存时间两组都达到9个月,在达到缓解的患者中,两组OS都达到19个月。IDH抑制剂联合标准剂量化疗,或联合低强度药物如小剂量阿糖胞苷、地西他滨、阿扎胞苷的临床试验正在进行,相信会有令人满意的结果。
Bcl-2抑制剂:2018年11月21日FDA根据Ⅰ期结果批准 Venetoclax用于初治不适合强化疗的老年AML患者。在大于75岁的老年AML患者中,Venetoclax联合小剂量阿糖胞苷的ORR在70%左右,联合阿扎胞苷的ORR为74%,1年缓解持续率分别为57%和69%,结果令人振奋。另外几项头口报告均显示在较年轻的老年患者中Venetoclax联合应用效果非常好。其中有一项研究显示IDH抑制剂联合地西他滨治疗较年轻的老年患者获得100%有效率,虽然病例数较少,但结果非常好,值得进一步扩大临床试验病例数,结果令人期待。Venetoclax的另一优点在于不良反应较少、应用方便。在目前的这些靶向药物中,我个人更看好Venetoclax与阿扎胞苷的联合。
新靶向药物给国内AML诊疗带来的影响
首先,新的靶向药物为AML的治疗带来了新的选择,为患者带去了希望。虽然Bcl-2抑制剂的应用不需要依据靶点突变结果,但有很多药物如IDH抑制剂、剪接体突变抑制剂、RUNX1抑制剂都需要依据二代测序或多重基因表达谱分析的结果来选择。目前国内这些检测耗时较长,尚有待改进。另外,新的靶向药物是单药还是与化疗联用,达到缓解后是继续维持还是桥接移植,长期应用不良反应如何,这些问题都是值得关注和探索的。
其次,我们应该强调标准化疗的规范性:柔红霉素的标准剂量为60和90mg/m2,45mg/m2的剂量应被取缔。诱导化疗方案中阿糖胞苷剂量目前认为标准剂量即可。
最后,我们应该关注AML的个体化治疗,而个体化治疗需要对病人进行很好的分层。除了年龄、细胞数量、细胞遗传学异常情况、前驱是否有MDS、MPN等疾病外,很重要还应依据患者二代测序、基因表达谱的结果进行精准分层,细化治疗方案。
专家简介
金洁 教授
浙江大学医学院附属第一医院
医学博士,教授,主任医师,博士生导师
浙江大学血液病研究所所长
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
浙江省血液肿瘤(诊治)重点实验室主任
浙江大学医学院血液学教研室主任
中华医学会血液学会常务委员
中华医学会血液学分会红细胞疾病学组副组长
中国实验血液学会常务委员
中国女医师协会血液学专委会候任主任委员
浙江医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长