在近期举行的第七届天府肿瘤大会上，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授带来了“肺癌靶向、免疫及ADC药物管理的合纵连横”专题报告。报告指出，靶向药物、免疫药物和抗体药物偶联物（ADC）是革新肺癌治疗格局的三大手段，但耐药问题不可避免，“合纵连横”策略或为破解耐药困境的有效路径。《肿瘤瞭望》有幸现场邀请王洁教授对抗肿瘤治疗耐药等问题进一步分享见解。
在近期举行的第七届天府肿瘤大会上，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授带来了“肺癌靶向、免疫及ADC药物管理的合纵连横”专题报告。报告指出，靶向药物、免疫药物和抗体药物偶联物（ADC）是革新肺癌治疗格局的三大手段，但耐药问题不可避免，“合纵连横”策略或为破解耐药困境的有效路径。《肿瘤瞭望》有幸现场邀请王洁教授对抗肿瘤治疗耐药等问题进一步分享见解。
王洁教授
中国医学科学院肿瘤医院
●中国医学科学院肿瘤医院内科主任
●协和医学院长聘教授
●中国医学科学院肿瘤医院院长助理
●中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长
●主任医师，博士生导师
●2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
●国家“杰出青年”基金获得者
●中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
●中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
●CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员
●CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
●中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
●荣获国家科技进步二等奖（第一完成人），吴阶平医药创新奖，全国创新争先奖，中国青年女科学家奖等
目前，免疫治疗耐药是肺癌临床实践中的一个重大挑战。您认为未来应如何克服免疫耐药问题，提高患者的长期生存率？
王洁教授：耐药性是抗肿瘤治疗领域永恒的话题。无论是传统化疗，还是现在如火如荼研究中的靶向治疗、免疫治疗、ADC、双抗和三抗等新型疗法，最终都逃脱不了耐药的命运。所以，在药物研发过程中，除了研究药物本身，还要探寻其潜在的耐药机制，并提前制定应对耐药的策略。以免疫治疗为例，肿瘤免疫循环涉及7个关键通路，任一环节的异常均可能引发耐药。例如，若新抗原产生存在障碍，免疫治疗在源头上便难以起效；而抗原呈递和T细胞识别等环节的缺陷同样可能导致耐药。
在免疫新药研发中，同步探索克服耐药的策略很重要。PD-(L)1抑制剂与其他疗法的联合实际上也是一种克服耐药的方式：与传统化疗联用能够促进新抗原的释放，增强免疫应答，从而降低耐药风险；与抗血管药物联用可抑制T细胞耗竭，诱导血管正常化，增加抗肿瘤药物递送至肿瘤组织；与ADC联用可多机制协同作用，促进正向免疫调控，减少抑制性免疫的相关因子，进而减少耐药的发生。
我在报告中讲述了肺癌靶向、免疫及ADC药物管理过程中的“合纵连横”策略。例如，在研究靶向治疗耐药时，需注意肿瘤微环境对靶向通路发生二次突变的影响；在研究免疫治疗耐药时，需注意微环境中克隆进化对免疫治疗耐药的作用；ADC药物的三个组成部分（细胞毒性有效载荷、连接子和抗体）都会影响耐药，应针对性探索克服耐药的途径。
展望未来，针对耐药的治疗策略和新药研究越来越多，但万变不离其宗，唯有深入探寻耐药机制，方能精准设计更好的耐药应对方案。
随着基因检测技术的不断进步，您认为未来如何更好地将基因检测结果与临床治疗决策相结合，以实现真正的个体化治疗？
王洁教授：对于部分肺癌亚型，如肺腺癌，基于分子分型的个性化治疗已经成为现实。约70%-80%的肺腺癌可以像切蛋糕一样被进一步细分，针对不同亚型给予特异性治疗。随着研究的深入，肺腺癌的分子分型日趋精细化，例如EGFR突变肺癌的分类已经从简单分为EGFR突变阳性/阴性，发展到区分EGFR常见突变、不常见突变、耐药突变，以及EGFR突变患者发生旁路信号通路激活（如c-MET）或下游通路（如PI3K/AKT）异常等类型，未来需要基于更精细的分型制定个性化治疗策略，为患者选择最合适的单药或联合靶向治疗方案。
免疫治疗的分型目前面临瓶颈，过去基于PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）等因素对免疫治疗效果进行预测，但这种方式在免疫联合治疗时代已显不足，因为单一生物标志物的预测价值有限。未来需要整合多维度因素（如肿瘤亚型、驱动基因状态、肿瘤微环境和宏环境等），结合大数据和人工智能等新技术，探索更精准的分型体系。例如，对于驱动基因阳性且PD-L1阳性的肺癌患者，TKI联合免疫治疗似乎是个禁区，但通过更精细的分型可能识别出适合靶免联合治疗的潜在获益人群。
从全球视角来看，你认为中国如何通过国际合作，进一步提升在全球肺癌治疗领域中的竞争力？
王洁教授：中国抗肿瘤治疗已进入黄金发展期，在国家政策支持下，中国原研创新蓬勃发展，药企、临床医生与科研人员正积极开展深度跨领域合作，推动我国抗肿瘤治疗（尤其在肺癌、乳腺癌和消化道肿瘤领域）实现从跟跑、并跑到部分领域的领跑。
在目前的大形势下，我们在国内应加强各领域合作（包括整合人工智能等前沿技术，加强药企、医院一线临床工作者和科学家之间的合作）。同时，我们应致力于推动国际学术交流，积极参与国际权威学术机构的事务，比如支持中国学者参选国际肺癌研究协会（IASLC）理事会的改选，增加我国在国际权威学术组织中的影响力和话语权，推动更多中国研究成果走向国际舞台。在全体同道共同努力的基础上，我们将持续优化外部发展环境，共同开创中国抗肿瘤事业更辉煌的未来。
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