膀胱癌（Bladder Cancer）是泌尿系统第二大肿瘤，根据2022年最新的登记数据显示，我国膀胱癌年新发病人数9.29万人，年新增死亡数4.14万人，已经成为我国患者面临的一种严重疾病。根据肿瘤浸润程度，膀胱癌又可以进一步分为肌层浸润型（MIBC）和非肌层浸润型（NMIBC），随着肿瘤早期筛查的不断完善，越来越多的患者在处于NMIBC阶段即被发现。在近30年的时间里，NMIBC患者在接受经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）后，通常以单次化疗灌注+BCG诱导+维持治疗作为标准治疗方案，并且至今没有重大的突破。然而，仍有40%的高危NMIBC患者在接受标准治疗后2年内即出现复发，并且还有高达20%的患者会进一步进展为MIBC。这部分患者的治疗与生存预后存在着巨大的未被满足的需求。在这样的背景下，Sasanlimab联合BCG治疗高危NMIBC的III期CREST研究结果在2025年4月26日的AUA大会公布，这一研究的成功有望为NMIBC患者带来新的希望。今天，我们有幸请来了CREST研究的Leading PI，来自复旦大学肿瘤医院的叶定伟教授，为大家解读CREST研究的最新数据与临床意义。
膀胱癌（Bladder Cancer）是泌尿系统第二大肿瘤，根据2022年最新的登记数据显示，我国膀胱癌年新发病人数9.29万人，年新增死亡数4.14万人，已经成为我国患者面临的一种严重疾病。根据肿瘤浸润程度，膀胱癌又可以进一步分为肌层浸润型（MIBC）和非肌层浸润型（NMIBC），随着肿瘤早期筛查的不断完善，越来越多的患者在处于NMIBC阶段即被发现。在近30年的时间里，NMIBC患者在接受经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）后，通常以单次化疗灌注+BCG诱导+维持治疗作为标准治疗方案，并且至今没有重大的突破。然而，仍有40%的高危NMIBC患者在接受标准治疗后2年内即出现复发，并且还有高达20%的患者会进一步进展为MIBC。这部分患者的治疗与生存预后存在着巨大的未被满足的需求。在这样的背景下，Sasanlimab联合BCG治疗高危NMIBC的III期CREST研究结果在2025年4月26日的AUA大会公布，这一研究的成功有望为NMIBC患者带来新的希望。今天，我们有幸请来了CREST研究的Leading PI，来自复旦大学肿瘤医院的叶定伟教授，为大家解读CREST研究的最新数据与临床意义。
叶定伟教授
●复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家
●上海市泌尿肿瘤研究所所长
●复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
●中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会执行主任
●中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员
●中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员
●中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
●中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员
●中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员
●中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员
●中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员
●中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员
●中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
●中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
●《中华肿瘤杂志》副总编辑
●NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
●晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
●上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员
●上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长
●亚太前列腺学会（APPS）前任主席
●亚太冷冻外科学会副会长等
CREST——首个高危NMIBC免疫联合研究，数据闪耀AUA
CREST试验是一项III期、国际多中心、随机、开放性、三个平行组研究，旨在评估PD-1单抗Sasanlimab联合卡介苗（BCG）（仅诱导或诱导+维持）治疗，与单独使用BCG（诱导+维持）治疗相比，在既往未接受BCG治疗的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中的疗效。患者被随机分配接受以下3种治疗：Sasanlimab每四周皮下（SC）注射300mg，最多注25个周期，同时联合卡介苗每周一次连续六周（诱导期），之后进行（A组；n=352）或不进行（B组，n=352）BCG维持治疗；或者仅接受（BCG）诱导伴维持治疗直至25个周期（C组，n=351）。主要终点是由研究者评估的A组和C组之间的无事件生存期（EFS），关键次要终点包括由研究者评估的B组和C组之间的无事件生存期（EFS），A/B组与C组之间的OS。在伴有原位癌（CIS）的患者中，完全缓解率（CR）及其持续时间是额外次要终点。
在经过超过3年的随访时间后，研究结果显示，Sasanlimab联合BCG诱导+维持治疗，相较于单纯BCG诱导+维持治疗，可以显著改善高危NMIBC患者的EFS，尽管两组的mEFS均未达到，但联合组可以将患者疾病进展或死亡的风险降低32%，HR=68；在36个月时，Sasanlimab联合BCG诱导+维持组的EFS率达到82.1%，而单纯BCG组仅为74.8%。
在疾病复发风险上，Sasanlimab联合BCG诱导+维持治疗同样可以显著降低高危NMIBC患者的术后高级别复发率，降幅超过50%。而在随后的亚组分析中同样显示，无论在哪个亚组，Sasanlimab联合BCG诱导+维持治疗均可以显著改善患者的EFS预后或有改善的趋势。
在研究次要终点分析上，本研究首先对比了Sasanlimab联合BCG仅诱导和单用BCG诱导+维持治疗组之间的差异，分析结果显示，在不适用BCG维持治疗的情况下，Sasanlimab+BCG无法显著优于BCG诱导+维持，这一结果表明BCG维持治疗在高危NMIBC患者的治疗中属于不可或缺的一环。
此外，研究结果显示，在CIS患者中，接受Sasanlimab联合BCG诱导+维持的患者有更长的持续完全缓解时间，在随访36个月时，联合组的CR率仍然高达91.7%，而但用BCG诱导+维持组的这一比率仅为67.7%。
最后，在安全性方面，Sasanlimab联合BCG诱导+维持治疗安全性良好，没有出现新的安全性信号，且对比单用BCG诱导+维持治疗不会显著提升患者的不良反应发生率。总体AE发生率为58.0%vs 63.9%，3级以上AE发生率为29.1%vs 6.3%，其中最常见的不良反应为甲状腺功能异常、皮疹、肝炎、胰腺炎等。
大咖点评——NMIBC迎来近30年重大治疗变革，为患者带来新希望
叶定伟教授：众所周知，在过去近30年的时间里，NMIBC患者的治疗一直没有重大突破，在TURBT术后接受BCG诱导+维持治疗一直是高危NMIBC患者的标准治疗。然而，仍然有超过40%的患者在接受标准治疗后的2年内即出现疾病复发，现有的标准治疗无法提供持续的肿瘤缓解作用，高危NMIBC患者存在的相当大的未被满足的医学需求。
CREST研究是目前首个针对高危NMIBC患者的PD-1联合BCG治疗研究，这一研究的成功可以说打破了NMIBC治疗近30年的沉寂。在主要研究终点上，Sasanlimab联合BCG可以显著改善患者的EFS，而更值得一提的是，联合治疗可以显著延长治疗对肿瘤的持续缓解时间，尤其是在CIS患者中。CIS患者在NMIBC中属于更高危的那一类人群，在过去这一类人群的TURBT术后复发率更高，有着更多无法被满足的医学需。Sasanlimab的成功可以说为一类患者带来了新的曙光，让他们有机会拥有更长的无疾病生存时间，从而获得更高的生活质量。
除此之外，Sasanlimab与传统的PD-1抑制剂不同，Sasanlimab为皮下注射剂型，相较于传统静脉滴注PD-1，皮下给药途径更加便捷，也更易被患者接受，因此Sasanlimab可以惠及更多的高危NMIBC患者。我相信，未来Sasanlimab联合BCG标准治疗将有望成为国内高危NMIBC患者新的希望。
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