HER2低表达乳腺癌近年来逐渐被认定为一种独立的临床亚型，即肿瘤生物学特征与预后均有独特性，且德曲妥珠单抗（T-DXd）对HER2低表达晚期乳腺癌的疗效，已得到III期临床研究DESTINY-Breast04（DB04）证实，但T-DXd在真实世界中面对状况更复杂患者的表现仍有待汇总，且DB04研究纳入的激素受体（HR）阴性数量不足60例，对此类患者的治疗价值仍待评估；此外，基于真实患者资料寻找生物标志物，也有助于临床精准用药更进一步。
基于以上考量，中山大学肿瘤防治中心安欣、王树森教授牵头开展了一项多中心、真实世界研究，分析T-DXd在我国用于HR阴性、HER2低表达晚期乳腺癌患者时的临床表现，研究结果于近期在npj Breast Cancer期刊全文发表，本文将整理研究关键内容，以飨读者。
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研究设计与方法
研究设计及入组标准
本研究为回顾性、多中心队列研究，在中山大学肿瘤防治中心、广东医科大学附属医院肿瘤医院、澳门镜湖医院和佛山市第一人民医院开展，入组患者须满足以下标准：1）确诊为晚期（转移性）乳腺癌；2）接受过至少1个周期T-DXd治疗；3）治疗前经肿瘤组织活检，确认HR阴性【雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达均低于1%】和HER2低表达状态【IHC评分为1+，或2+且原位杂交（ISH）阴性】；4）患者具有可测量的转移性疾病，且能进行疗效评估。相关数据收集自各参与医院的电子病历系统，涵盖患者基本人口学信息、肿瘤临床病理特征、既往治疗史、实验室结果和影像学评估。
治疗方案与疗效评估
每个21天的治疗周期第1天为患者静脉注射T-DXd，治疗持续至疾病进展、无法耐受的毒性反应或因其它原因停药。治疗应答由研究者基于实践中的影像学评估结果评定，所有患者均接受CT检查，评估标准为RECIST V1.1；客观缓解率（ORR）定义为在可评估患者中，最佳应答为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的比例，疾病控制率（DCR）则包括CR、PR和疾病稳定（SD）患者。真实世界无进展生存期（rwPFS）从起始T-DXd治疗开始，至首次记录的疾病进展（临床或影像学）或因任何原因导致的死亡为止。总生存期（OS）定义为从T-DXd治疗开始到死亡的时间，或最后一次随访的时间。所有不良事件（AEs）根据国家癌症研究所不良事件分级标准（NCI-CTCAE）5.0版进行分级。
生物标志物分析
部分患者肿瘤组织样本及其配对的正常组织样本，经由二代测序（NGS）技术进行基因组学分析，以探索T-DXd疗效与特定基因变异之间的关系，并评估肿瘤突变负荷（TMB）与疗效的潜在关联，其中基因组分析涵盖了TP53、PIK3CA、BRCA1等常见突变基因。
统计学分析
研究统计分析中的患者基线特征、疗效和安全性数据采用描述性统计方法汇总。分类变量的比较使用Fisher精确检验进行。时间到事件终点（rwPFS和OS）使用Kaplan-Meier方法估算，并报告中位数及其95%置信区间（CIs）。风险比（HR）通过Cox回归模型计算。单变量和多变量Cox回归分析用于评估潜在的预后因素，P值<0.05被认为具有统计学意义。
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研究结果
患者基线特征
2022年5月至2025年5月，研究共纳入64例符合条件患者，所有患者均为女性，中位年龄47岁（范围30-80岁）。53.1%患者为初发HR阴性乳腺癌，其余患者为HR阳性转变至HR阴性。52例患者（81.2%）为初发HER2低表达，12例（18.8%）为HER2零表达转至HER2低表达。47例患者（73.4%）伴有内脏转移，其中肝转移占45.3%，肺转移占42.2%，脑转移占17.2%。32.8%的患者为一线或二线治疗，67.2%的患者为三线及更晚期治疗。
疗效分析
研究结果显示，T-DXd中位治疗周期数为6个；23例患者（35.9%）达到PR，25例患者（39.1%）病情稳定，16例患者（25%）出现疾病进展，相应ORR为35.9%，DCR为75%。HER2 IHC 2+的患者相比IHC 1+的患者，在ORR和DCR方面均显示出显著优势（ORR，40.6%vs.31.2%；DCR，84.4%vs.65.6%）。在脑转移患者（11例）中，ORR为18.2%，DCR为63.6%。既往接受过Trop-2 ADC治疗的患者（10例）均未达到缓解，DCR为50%。
中位随访19.5个月后（95%CI：14.5-21.5个月），全体患者的中位rwPFS为5.0个月，中位OS为14.9个月；HER2 IHC 2+患者的中位rwPFS为6.0个月，显著高于HER2 1+组的3.9个月（HR 0.54，95%CI:0.31-0.96，P=0.020），但两组mOS无显著差异（18.1个月vs.14.0个月，HR 0.65，P=0.220）；基线有脑转移及既往接受过Trop-2 ADC治疗的患者rwPFS及OS均较差，且多变量回归分析也证实，上述二者均为独立的不良预后因子。
图1.研究全人群rwPFS及OS数据
NGS分析提示的潜在生物标志物
基因组学分析显示，TP53、PIK3CA和MYC为患者最常见的突变基因。7名（25%）患者有BRCA1突变，且包括5例胚系突变和2例体细胞突变。尽管BRCA1突变或MYC扩增的患者ORR较低，但差异未达统计学显著性，可能与样本量较小的限制有关。
安全性分析
93.8%的患者经历了至少一种AEs，最常见的为恶心（71.9%）、乏力（39.1%）、食欲减退（31.3%）和中性粒细胞减少（31.3%）；3级或4级不良反应主要为中性粒细胞减少（9.4%）、血小板减少（7.8%）和恶心（3.1%）。间质性肺病（ILD）的发生率为4.7%，其中1例为3级ILD，并需住院治疗。部分患者（10.9%）因血小板减少、呕吐或中性粒细胞减少而调整剂量。
表1.研究中报告的AEs汇总
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讨论与总结
本研究表明，T-DXd对真实世界中治疗挑战性更大的HR阴性、HER2低表达晚期乳腺癌患者同样有显著疗效，在HER2 IHC 2+患者中表现更优，但对某些亚组（如脑转移患者或曾接受Trop-2 ADC治疗的患者）疗效有限，与既往报告类似；安全性数据也与T-DXd已知安全谱吻合，不良反应整体可控，而基因组学分析提示的BRCA1突变/MYC扩增，是否能作为提示患者治疗应答较差的标志物，则需未来更大规模、更全面的前瞻性研究进行评估。
▌参考文献：
Ni M，Wang D，Dun S，et al.Real-world outcomes of trastuzumab deruxtecan in HR-negative HER2-low metastatic breast cancer.NPJ Breast Cancer.2025;11(1):123.Published 2025 Nov 7.doi:10.1038/s41523-025-00841-9
审批编号：CN-20251126-00003
京公网安备 11010502033352号